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2018 May / Lancet Diabetes Endocrinology: Dorzagliatin monotherapy in Chinese patients with type 2 diabetes: a dose-ranging, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study
2018年５月４日，葡萄糖激酶激活剂Dorzagliatin（HMS5552）的II期临床研究结果在英国知名学术杂志《The Lancet Diabetes & Endocrinology》上发表。这也是《The Lancet Diabetes & Endocrinology》首次发表来自中国的关于2型糖尿病原创新药的临床研究成果。
《The Lancet Diabetes & Endocrinology》创刊于2013年，为《柳叶刀》（The Lancet）系列子刊之一，内容涵盖糖尿病、肥胖症、代谢及营养等多个领域，截至目前，已发表各类文章一千多篇。在由Clarivate Analytics发布的2016年期刊引证报告中，《The Lancet Diabetes & Endocrinology》的影响因子为19.74，为糖尿病及内分泌领域排名第一的临床研究学术杂志。
糖尿病的发现已经有3500年的历史，可分为1型糖尿病和2型糖尿病。2017年，全球共有约4.5亿糖尿病患者，其中有1.2亿多患者来自中国。目前，我国糖尿病的基础医疗水平远远落后于其它慢病管理，现有降糖药物对血糖的波动控制不佳，各类糖尿病后期并发症的发生率较高。
葡萄糖激酶激活剂Dorzagliatin是一种全新机制、全新结构的口服糖尿病药物，通过别构效应，激活肝脏、胰岛和肠道中的葡萄糖激酶，修复葡萄糖激酶在2型糖尿病中受损的血糖传感器功能，发挥生理协同控糖的作用。
华领医药技术（上海）有限公司（以下简称：华领医药）作为Dorzagliatin的II期临床研究的申办方，与来自中国的22家临床研究中心合作完成了此项研究。这是第一个关于Dorzagliatin的II期临床研究。研究共随机258例患者，分为安慰剂组，75 mg QD组，100 mg QD组，50 mg BID组和75 mg BID组。经过12周治疗后，50 mg BID和75 mg BID组中糖化血红蛋白（HbA1c）的下降分别为0.79%和1.12%，与安慰剂组相比具有统计学显著性。各组间的不良事件发生率相似，未报告药物相关严重不良事件或严重低血糖。
对研究结果的进一步分析还发现，治疗12周后，在75 mg BID组中，稳态模型评估的胰岛素抵抗指数（homoeostasis model assessment of insulin resistance）和处置指数（disposition index）与安慰剂组相比得到改善，并且在治疗停止后１周仍可观察到此效果，显示Dorzagliatin对改善胰岛β细胞功能具有良好效果，并且持续。
2型糖尿病的治疗有诱发低血糖和体重增加的风险，且2型糖尿病患者可能患有高血压、血脂异常、肥胖症等并发症。因此，一些新的治疗指南在控制高血糖之上增加了新的治疗目标。例如，2009年，美国糖尿病协会（American Diabetes Association）就定义了2型糖尿病治疗的3个不同目标：HbA1c<7%；避免低血糖发生；控制体重或减重。而传统的单一疗效指标无法评价多个治疗目标。因此，一些2型糖尿病治疗的临床研究已经开始将复合终点作为疗效指标。复合终点由两个或多个常规的疗效或安全终点组成，且必须同时满足所有终点后才能用于评价临床疗效。复合终点的优势在于增加了统计效能，并且能够综合评价一种治疗的疗效和安全性。
在Dorzagliatin的II期研究中，复合终点定义为HbA1c<7%、无体重增加、无低血糖发生的患者比例。结果显示，50 mg BID和75 mg BID组中满足复合终点的患者比例显著高于安慰剂组。结合其他一些降糖药的复合终点分析结果，Dorzagliatin的复合终点达标率远高于其他口服降糖新药，且好于利拉鲁肽1.2毫克，艾塞那肽和甘精胰岛素等注射降糖药。
注：数据来源于Diabetes, Obesity and Metabolism 14: 77–82, 2012及Lancet Diabetes Endocrinol 2018。
在华领医药的主导下，已经完成了多项Dorzagliatin（葡萄糖激酶双重完全激活剂）临床前研究和五项I期临床研究。结果显示，Dorzagliatin具有优异的人体药代学和酶动力学特征，安全性良好，能有效地降低24h 血浆葡萄糖水平，增加胰岛素早相分泌。而由华领医药申办的Dorzagliatin II期临床研究，则首次显示出Dorzagliatin在中国2型糖尿病患者中具有良好的血糖控制作用和安全性。Dorzagliatin可为2型糖尿病患者所用，以提高葡萄糖激酶的血糖传感器功能，取得优异的血糖控制效果。同时，不增加低血糖、血脂异常、肝损伤和体重增加的风险，未报告胃肠道副作用。
Dorzagliatin II期临床研究的结果，为未来Dorzagliatin作为单独治疗在早期2型糖尿病患者中的研究以及与现有药物（如二甲双胍）联合治疗的研究提供了进一步支持。目前，Dorzagliatin在中国患者中的两项III期临床研究正在进行，患者人群分别为未接受过药物治疗和二甲双胍耐受的中国2型糖尿病患者。Dorzagliatin也是全球首个进入III期临床研究的葡萄糖激酶激活剂。
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